Пресса об РФФИ

Противоопухолевая молекула нарушила трёхмерную организацию генома раковых клеток

Интернет-издание N+1 (г. Москва), 29.03.2019

Дата публикации: 12.04.2019

Российские учёные открыли необычный механизм действия нового семейства противоопухолевых препаратов. Как говорится в статье в Nature Communications, вещества под названием кураксины нарушают трёхмерную организацию генома в раковых клетках, что приводит к снижению экспрессии онкогенов и других важных для жизнедеятельности клетки генов.

В человеческом геноме ДНК при помощи белковых комплексов организована в структурные домены, которые облегчают активацию транскрипции генов и их взаимодействие с удалёнными регуляторными элементами — энхансерами. Такая трёхмерная организация, в частности, важна для активации онкогенов — генов, избыточная функция которых приводит к злокачественной трансформации клетки. Подавление активации онкогенов лежит в основе механизма действия некоторых противоопухолевых препаратов.

Относительно недавно открытые кураксины, родственные противомалярийному препарату хинакрину, работают в том числе путём подавления удалённого взаимодействия энхансеров с онкогенами, выяснили учёные из Института биологии гена РАН, биофака МГУ и Института биоорганической химии РАН под руководством Сергея Разина. Работа была выполнена в сотрудничестве с американскими центрами изучения рака Fox Chase и Roswell Park при поддержке Российского научного фонда, Российского фонда фундаментальных исследований, американского Национального института рака, компании «Инкурон» и ряда других организаций.

В качестве объекта исследования авторы работы выбрали группу онкогенов семейства MYC, экспрессия которых наиболее чувствительна к действию кураксинов. На двух раковых клеточных линиях учёные показали, что активация MYC зависит от удалённых энхансеров, а на in vitro модели — что кураксин CBL0137 нарушает взаимодействие энхансера с промотором («включателем» транскрипции) гена.

Глобальное исследование структуры хроматина (ДНК-белкового комплекса ядра) методом Hi-C в присутствии кураксина CBL0137 обнаружило нарушение общей трёхмерной структуры генома и изменение границ транскрипционно активных доменов. Наблюдаемое нарушение активации онкогенов, по-видимому, происходит благодаря глобальной перестройке контактов между участками хроматина, что приводит к разрушению взаимодействия ген-энхансер.

Кроме того, перестройка генома привела к снижению экспрессии полутора тысяч генов, четверть которых необходима для жизнедеятельности клетки. Этот факт также объясняет токсичность кураксина для раковых клеток.

В предыдущих исследованиях учёные показали, что кураксины нарушают взаимодействие ДНК с нуклеосомами и препятствуют работе транскрипционного комплекса FACT в раковых клетках. Однако новый механизм, ранее не описанный для противоопухолевых препаратов, затрагивает изменение физических свойств хроматина — по-видимому, кураксин делает ДНК-белковые нити более жёсткими, в том числе за счёт удаления белка CTCF, и не даёт им изгибаться и образовывать контакты.

Класс противоопухолевых препаратов под названием кураксины был разработан и исследуется с участием российской компании Инкурон и американской Cleveland Biolabs, Inc. В настоящее время самая перспективная молекула из этой группы, вещество под номером CBL0137, успешно прошла доклинические испытания, и в 2019 году должны начаться очередные исследования её эффективности на пациентах с меланомой.

Дарья Спасская

Источник: https://nplus1.ru/news/2019/03/29/curaxins