Изучение молекулярных механизмов действия положительных аллостерических модуляторов глициновых и ГАМКА рецепторов.
| Номер гранта: | 18-015-00038 |
| Область научного знания: | фундаментальные основы медицинских наук |
| Тип конкурса: | (а)(а) конкурс проектов фундаментальных научных исследований |
| Год выполнения: | 2018г. |
| Руководитель: | Россохин Алексей Владимирович |
| Статус заявки: | поддержана |
Аннотация к заявке:
Нарушение баланса между возбуждением и торможением является причиной широкого спектра заболеваний мозга. Процессы торможения в нервной системе опосредованы активацией глициновых и ГАМКА рецепторов. Эти рецепторы не только участвуют в поддержании определенного уровня нейрональной активности, но и являются мишенями для множества фармакологических препаратов, способных связываться с рецептором и модулировать (потенцировать или угнетать) его функции. Хотя ГАМКА и глициновые рецепторы являются близкими гомологами, их фармакологические профили существенно различаются. В рамках данного проекта планируется изучить молекулярные механизмы действия положительных аллостерических модуляторов (ПАМ), относящихся к трем различным классам химических соединений - общим анестетикам (пропофол, этомидат), фенаматам (мефенамовая и нифлумовая кислоты) и спиртам (этанол и n-спирты). Отсутствие на сегодняшний день рентгеновских или крио-электронномикроскопических структур ГАМКА и глицинового рецепторов в связанном с рассматриваемыми ПАМ состоянии не позволяет получить однозначные данные о структурных детерминантах их связывания. Для решения поставленной задачи в настоящем проекте предполагается использовать комплексный подход, сочетающий электрофизиологические методы и методы молекулярного моделирования. Экспериментальные исследования будут направлены на определение общих электрофизиологических характеристик взаимодействия ПАМ с ГАМКА и глициновыми рецепторами в изолированных клетках Пуркинье и пирамидных нейронах гиппокампа мозга крысы. Также будут проводиться исследования сочетанного предъявления различных ПАМ с целью определения аллостерического усиления или конкурентного подавления действия одного из них. Методика молекулярного моделирования будет использована для изучения структурных особенностей связывания ПАМ с ГАМКА и глициновым рецепторами. Будут определены структурные детерминанты, ответственные за различие в эффективности действия ПАМ на эти рецепторы. Планируемое исследование существенно расширит знания о механизмах действия положительных аллостерических модуляторов ГАМКА и глициновых рецепторов и будет способствовать разработке новых, более эффективных соединений, которые смогут найти применение в медицинской практике.Аннотация к заявке приведена в авторской редакции. По состоянию на 27.05.2025
Поделиться:
