Компьютерный и синтетический дизайн аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов и блокаторов NMDA-рецепторов на основе полициклических производных бензодиоксан-6-карбоновой, пиперониловой кислот и мемантина.
Номер гранта: | 03-03-32630 |
Область научного знания: | химия и науки о материалах |
Тип конкурса: | («а» (до 2016))(«а») инициативные научные проекты |
Год выполнения: | 2003г. |
Руководитель: | Палюлин В.А. |
Статус заявки: | поддержана |
Аннотация к заявке:
Целью проекта является компьютерное конструирование новых
лигандов - аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов и
блокаторов NMDA-рецепторов с помощью методов
молекулярногодокинга и de novo дизайна, их синтез и
последующиебиологические испытания. В рамках проекта
будут впервыепостроены пространственные модели сайтов
связываниямодуляторов и блокаторов NMDA-рецептора и на
основе полученных моделей и недавно опубликованных
рентгеноструктурных данных димера АМРА-рецептора будет
изучено взаимодействие известных лигандов с
макромолекулой-мишенью методами молекулярной динамики
и докинга, далее будет проведен дизайн новых лигандов
на основе полициклических производных
бензодиоксан-6-карбоновой, пиперониловой
кислот и мемантина. Синтетическая часть проекта будет
включать получение аналогов известных активных соединений
с учетом результатов молекулярного моделирования и
докинга, а в дальнейшем - разработку стратегии синтеза
и получение новых серий соединений, по результатам
дизайне.
Аннотация к отчету по результатам реализации проекта:
Построены трехмерные молекулярные модели ряда глутаматных
рецепторов, а также отдельных их доменов, в том числе
метаботропных глутаматных рецепторов mGluR1-8, ионотропного
глутаматного рецептора NMDA (N-метил-D-аспартатного) и AMPA
(a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатного).
Выполнен молекулярный докинг различных лигандов этих
рецепторов (включая агонисты, антагонисты, блокаторы и
модуляторы), что позволило выявить участвующие в связывании
аминокислотные остатки и объяснить многие закономерности
связи структуры и активности этих соединений. Построены
модели количественной связи трехмерной структуры и активности
лигандов рецепторов (3D QSAR), с помощью предложенной нами
концепции полей селективности разработаны количественные
модели селективности взаимодействия лигандов с NMDA и AMPA-
рецепторами, объяснены наблюдаемые экспериментальные
закономерности и предложены дополнительные пути повышения их
селективности. Проведено компьютерное конструирование
структур потенциально более активных и/или селективных
лигандов изученных рецепторов, предложена общая методология
виртуального скрининга больших массивов структур органических
соединений для выявления потенциально активных веществ.
Разработаны методы рационального синтеза и получена серия
структур потенциальных аллостерических модуляторов АМРА-
рецепторов (ампакинов) - амидов бензодиоксан-6-карбоновой и
пиперониловой кислот, для трех соединений получены
положительные предварительные результаты испытаний
биоактивности.
Аннотации к заявке и отчету приведены в авторской редакции.
по состоянию на 29.03.2024.