Роль гидрофобной субъединицы «с» АТФ-синтетазы в формировании и регуляции неселективной митохондриальной поры и в патогенезе нейронального цероидного липофусциноза

Номер гранта:16-04-00927
Область научного знания:биология и медицинские науки
Тип конкурса: (а)(а) конкурс проектов фундаментальных научных исследований
Год выполнения:2016г.
Руководитель: Азарашвили ТамараСергеевна
Статус заявки:поддержана

Аннотация к заявке:

Настоящий проект направлен на исследование нового молекулярного механизма регуляции функционирования неселективной поры митохондрий (мРТР) путем Са2+-зависимого фосфорилирования/дефосфорилирования митохондриального протеолипида - субъединицы «с» мембранного сектора Fo АТФ-синтетазы, осуществляющей преобразование энергии во внутренней мембране митохондрий. В настоящее время установлено, что функционирование мРТР играет роль в развитии нейродегенеративных процессов, наблюдаемых при таких заболеваниях как болезни Альцгеймера, Паркинсона, а также при повреждениях центральной нервной системы и травмах мозга. Поэтому понимание механизмов этих процессов является актуальным не только для фундаментальной науки, но и с точки зрения решения социальных проблем. Несмотря на многолетние исследования митохондриальной неселективной поры до сих пор не установлены ни ее точная структура, ни детальный механизм ее регуляции. В результате поиска новых элементов, формирующих комплекс поры, нами впервые был обнаружен новый структурный компонент мРТР, которым оказалась субъединица «с» - митохондриальный протеолипид, способный фосфорилироваться эндогенными протеинкиназами. Нами показано, что статус фосфорилирования субъединицы «с» снижается при открытии поры и что сама дефосфорилированная «субъединица «с» индуцирует открытие мРТР в митохондриях. В рамках настоящего проекта будет выявлено в какой молекулярной форме (мономер, димер, олигомер) находится субъединица «с» при функционировании поры, а также исследован эффект ингибиторов различных протеинкиназ/фосфатаз на статус фосфорилирования субъединицы «с», АТФ-синтетазную активность и открытие мРТР. Для решения этой задачи будут изучен молекулярный механизм фосфорилирования субъединицы «с», определены протеинкиназы и протеинфосфатазы, осуществляющие фосфорилирование и дефосфорилирование субъединицы «с», детектированы сайты фосфорилирования пептида. Поскольку при окислительном стрессе также индуцируется открытие мРТР, то будут исследовано влияние оксидантов и антиоксидантов на функционирование поры, участие стресс киназ (GSK-3beta и Akt) и проверено взаимодействие субъединицы «с» этими киназами. Нами было обнаружено, что способностью инициировать открытие мРТР обладает и субъединица «с» липофусциновых гранул (storage body) печени и мозга животных, больных нейрональным цероидным липофусцинозом (НЦЛ), патогенез которого до настоящего времени не установлен. Субъединица «с» storage body является основным белковым этих гранул, поэтому актуальной задачей настоящего проекта является выявление нового механизма, лежащего в основе этиологии НЦЛ. В дополнение к этому будут выявлены новые парнтеры субъединицы «с» в митохондриях такие, как пальмитоилпротеинтиоэстераза и протеолипид миелина.
Аннотации к заявке и отчету приведены в авторской редакции. по состоянию на 22.11.2019.
Помог ли вам материал?
0    0