Мутации в гене EGFR, ассоциированные с чувствительностью опухолей к препаратам гефитиниб и эрлотиниб

Номер гранта:08-04-13631
Область научного знания:биология и медицинские науки
Тип конкурса: («офи_ц»)(«офи_ц») конкурс целевых ориентированных фундаментальных исследований
Год выполнения:2008г.
Руководитель: Того А.В.
Статус заявки:поддержана

Аннотация к заявке:

Препараты гефитиниб (Иресса) и эрлотиниб (Тарцева) являются специфическими ингибиторами тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Идея их разработки изначально основывалась на сведениях об исключительно частой гиперэкспрессии EGFR в карциномах различной локализации. К сожалению, первые клинические испытания этих препаратов не продемонстрировали значительного терапевтического эффекта. Тем не менее, у отдельных больных раком лёгкого (РЛ) наблюдался исключительно быстрый, выраженный и стойкий ответ на лечение. Причиной подобной индивидуальной избирательности действия гефитиниба и эрлотиниба были установлены в 2004 г., когда сразу 3 независимых научных коллектива обнаружили ранее неизвестные мутации гена EGFR в регрессирующих опухолях [Lynch et al., 2004; Paez et al., 2004; Pao et al., 2004]. Целью настоящего проекта является разработка и внедрение ПЦР-теста, направленного на определение чувствительности опухоли к гефитинибу и эрлотинибу. Конкретные задачи проекта включают следующее: 1) Анализ частоты мутаций EGFR у больных раком лёгкого; 2) Разработка критериев отбора больных на EGFR-тестирование, т.е. анализ корреляций между наличием мутации и клиническими характеристиками РЛ (гистологический тип опухоли, пол, возраст, анамнез курения); 3) Анализ частоты мутаций EGFR в опухолях других локализаций (почка, пищевод, яичник, тимус); 4) Разработка модификации ПЦР-теста, позволяющей выявлять единичные опухолевые клетки с мутацией EGFR в окружении нормальных клеток; 5) Формулирование алгоритма диагностики мутаций EGFR, подготовка документов к патентованию метода. Разработка и внедрение упомянутого теста позволит существенно улучшить экономическую и клиническую эффективность терапии опухолевых заболеваний. Обоснованный отбор больных на лечение заметно сократит безрезультатное использование исключительно дорогостоящих лекарственных средств - гефитиниба и эрлотиниба, стоимость которых составляет примерно 100000 рублей на месяц лечения. В то же время, благодаря внедрению теста на мутацию EGFR представится возможным применять упомянутые выше препараты не только по «стандартным» показаниям (т.е. для второй линии терапии метастатического РЛ), но и в некоторых других клинических ситуациях. В частности, при обнаружении мутации EGFR в опухолевой ткани можно рассматривать вопрос о применении гефитиниба или эрлотиниба в первой линии терапии РЛ, так как подобный выбор характеризуется 3-кратным увеличением вероятности ответа опухоли на лечение и заметно меньшей выраженностью побочных эффектов. Помимо этого, гефитиниб и эрлотиниб могут иметь определённые перспективы использования при опухолях внелёгочного происхождения, содержащих мутацию в EGFR. Предполагается, что разработанная технология будет иметь относительно невысокую стоимость и окажется пригодной к применению в масштабах всей Российской Федерации.

Аннотация к отчету по результатам реализации проекта:

Препараты гефитиниб (Иресса) и эрлотиниб (Тарцева) являются специфическими ингибиторами тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Вопреки первоначальным ожиданиям, их эффективность наблюдается всего у 10% больных раком лёгкого (РЛ). Тем не менее, относительно редкие случаи чувствительности опухоли к ингибиторам EGFR характеризуются исключительно выраженным регрессом новообразования, что указывает на целесообразность использования данных препаратов для отдельных, специфическим образом отобранных категорий больных. Установлено, что главным фактором, определяющим исход лечения Ирессой или Тарцевой, является наличие микромутации в гене EGFR. Задачи первого года проекта предусматривали 1) анализ частоты мутаций EGFR у больных раком лёгкого и 2) разработку критериев отбора больных на EGFR-тестирование, т.е. анализ корреляций между наличием мутации и клиническими характеристиками РЛ (гистологический тип опухоли, пол, возраст, анамнез курения). Проанализировано 202 аденокарциномы, 63 плоскоклеточных опухоли, 24 крупноклеточных новообразования и 18 мелкоклеточных карцином данной локализации. Выявлено 43 мутации EGFR (аденокарциномы – 41; плоскоклеточные раки – 1; крупноклеточные раки - 1). Мутации EGFR достоверно чаще наблюдались у некурящих больных и/или женщин, однако ни пол, ни анамнез курения не могут являться достаточным основанием для отбора больных на EGFR-тестирование. В целом, результаты первого года проекта свидетельствуют о целесообразности анализа мутаций в гене EGFR у всех больных с железистой разновидностью рака лёгкого, в то время как вероятность обнаружения данного события в карциномах других гистологических типов относительно невелика.
Аннотации к заявке и отчету приведены в авторской редакции. по состоянию на 18.02.2019.
Помог ли вам материал?
0    0