Изучение механизма вторичной гипоксии при стрессовом метаболическом синдроме

Номер гранта:08-04-01761
Область научного знания:биология и медицинские науки
Тип конкурса: («а» (до 2016))(«а») инициативные научные проекты
Год выполнения:2008г.
Руководитель: Маевский Е.И.
Статус заявки:поддержана

Аннотация к заявке:

Развивается концепция, согласно которой одним из ключевых факторов, обусловливающих развитие стрессового «метаболического синдрома» (МС) является вторичная гипоксия. Вторичная гипоксия при стрессовом МС характеризуется развитием смешанного ацидоза, накоплением недоокисленных метаболитов на фоне нормоксии и даже искусственной гипероксии. При этом происходит симпатотоническая активация дыхательной и сердечно-сосудистой системы, проявляющаяся в повышении вентиляции легких, гипертензии, увеличении минутного объема крови, повышении периферического сопротивления сосудов. При развитии МС на фоне высокого уровня оксигенации гемоглобина ацидоз и гиперкапния, вопреки классическим представлениям, не вызывают сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, прогрессивно уменьшается артериовенозная разница по кислороду – гипоксия углубляется. Согласно гипотезе авторов проекта в основе вторичной гипоксии лежит нарушение доставки и утилизации кислорода вследствие нарушения структурно-функционального состояния биологических клеточных и митохондриальных мембран, заключающееся в гидролизе липидов, активации перекисного окисления липидов, нарушении белок-липидных взаимодействий, модификации аквапоринов, ответственных за недиффузионный перенос кислорода. По-видимому, в результате могут нарушаться реологические свойства эритроцитов и перенос кислорода через измененные мембраны эритроцитов и клеток - потребителей кислорода, а также через внутреннюю мембрану митохондрий, при одновременном нарушении мембранозависимых систем аккумуляции энергии в митохондриях. Конкретная фундаментальная задача проекта заключается в проверке мембранной концепции развития вторичной гипоксии при МС. Планируется изучение факторов, играющих ведущую роль в повреждении мембран при стрессовом МС и поиск адекватных способов коррекции мембранных структур, способствующих уменьшению явлений вторичной гипоксии.

Аннотация к отчету по результатам реализации проекта:

Исходная посылка работы нова и заключалась в том, что повреждение мембран при метаболическом синдроме (МС) в виде увеличения перекисного окисления липидов и увеличения полярности их липопротеидных структур затрудняет трансмембранный перенос кислорода и потому является важным гипоксиииндуцирующим фактором. МС развивается постепенно в процессе старения человека, характеризуется дисфункцией нейроэндокринной регуляции, активацией стимулирующего влияния симпатических и гормонотропных воздействий вопреки поступающим от периферии сигналам отрицательной обратной связи, нарушением жирового обмена, диабетогенным сдвигами, генерализованным повреждение мембранных структур вплоть до атеросклероза, различных видов сердечно-сосудистой патологии и смерти. Нами впервые использована клиническая модель экспрессивного развития МС, характерного для стресса. вызванного черепно-мозговой травмой. Показано, что этот вид травмы сопровождается нарастающим развитием гипоксии, не только не купируемой гипербарической оксигенацией, но резко утяжеляющей клиническое состояние больных и углубляющих степень гипоксии. Активация физиологических механизмов доставки кислорода оказывается малоэффективной. Проведенный нами анализ показал, что в основе развивающейся гипоксии может лежать нарушение отдачи кислорода оксигемоглобином эритроцитов на фоне достаточно высокого насыщения оксигемоглобина. Причиной нарастающей дисфункции эритроцитов может быть, как показали наши исследования, гиперактивация ПОЛ мембран эритроцитов, сопровождающаяся выходом гемоглобина в плазму, железо которого в свою очередь активирует свободно-радикальное повреждение мембранных структур. Впервые показано, что уже на 3-й и особенно на 7-е сутки после травмы значительно увеличивается полярность липидов и нарушаются липопротеидные взаимодействия в мембранах эритроцитов, параллельно с нарушением кислородного транспорта. В экспериментах in vitro на изолированных митохонлриях и суспензии фосфолипидов проведено сравнительно изучение классических и клинически приемлемых антиоксидантов при железо-индуцированном ПОЛ. Обнаружена высокая антиоксидантная активность у 2,6-дихлор-N-2-имдизолидинилиденбензамина – клонидина в концентрациях на порядок меньших, чем у гипоксена и дигидровкерцитина – классических антиоксидантов. Внутрисосудистое введение низких доз клонидина (не вызывающих гипотензивного эффекта) приводит к уменьшению интенсиности ПОЛ и нормализации липопротеидных свойств мембран эритроцитов на уровне целостного организма и способствует значительному уменьшению тяжести гипоксии.
Аннотации к заявке и отчету приведены в авторской редакции. по состоянию на 29.03.2024.
Помог ли вам материал?
0    0